奥贝胆酸对于使用剂量的探索
时间：2018-11-15
作者：上海泽今健康
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奥贝胆酸对于使用剂量的探索 奥贝胆酸对于治疗成人原发性胆汁性胆管炎有明显的效果，肝是人体中的重要部位，肝不好的人喝酒，酒精不容易被代谢，就会产生酒精肝；肥胖过度的人容易患上脂肪肝，会影响肝脏的正常工作，所以肝也是很脆弱的。奥贝胆酸的治疗剂量多少才是最合适呢？
肝损伤是PBC患者疾病进展的结果，因而必须进行观察奥贝胆酸对有肝损的PBC患者剂量影响，但这一试验一开始遇到了的困境。一项试验共入了32名受试者，其中健康正常肝功能、轻度肝损(Child-PughA)、中度肝损(Child-PugB)、重度肝损(Child-PugC)患者各8名单次服用10mg奥贝胆酸，一开始理所当然的采用了熊脱氧胆酸建立的生理PK预测模型，通过模型对每组8人数据的200倍复制而进行群体PK预测，所得体循环中的血浆总奥贝胆酸(包括奥贝胆酸与其活性氨基酸甘氨酸和牛磺酸分别形成的共轭体Glyco-OCA和Tauro-OCA)的系统暴露量在轻、中、重度肝损患者中分别是健康受试者的1.4，8.0和13倍，这时生物标记物FGF-19具有了重要的提示作用，检测到的生物标记FGF-19水平在有或无肝损的受试者服用奥贝胆酸后都有类似浓度提高，提示FXR在这些患者中的肝脏活性应该相当。
与熊脱氧胆酸不同，更具特异性的奥贝胆酸系统暴露量并不是其肝脏药理作用的良好指标，而了解奥贝胆酸肝循环和体循环的区别是校正PK模型的关键，通过添加肝损机制因素来校正模型，包括：减少肝总奥贝胆酸肝脏摄取，肝门系统分流，功能性肝体积以及增加牛磺酸共轭量(甘氨酸/牛磺酸比例)。模型校正后预测奥贝胆酸在肝循环系统暴露量在通过轻、中、重度肝损患者中分别是健康受试者的1.1，1.5和1.7倍，故只有在中度以上肝损患者中奥贝胆酸的暴露量增加，需要降低剂量。这一预测数据很好的支持了奥贝胆酸在更大人群的具有肝损的PBC患者进行的剂量探索临床试验。【乐伐替尼(E7080,Lenvima,仑伐替尼)适应症】（1）分化型甲状腺癌：单药用于局部复发/转移、进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。（2）肾细胞癌：与依维莫司联合用于治疗后进展的肾细胞癌。（3）肝细胞癌。【乐伐替尼(E7080)治疗效果】国内不少患者对E7080的评价不错，尤其是肝癌和胆管癌的患者。大家对这个药物的总体印象是：有效率很高，不少患者的AFP会下降;起效快，大约10-15天可能就会看到效果;剂量和疗效正相关，大部分患者从13mg开始使用，如果无效可以加量到15、17或者20mg ，最高24mg;可以联合用药，比如联合雷利度胺或者184，可以提高有效率;副作用小，大部分患者可以耐受。
肝损伤的患者要注意奥贝胆酸的剂量使用，在治疗PBC时，也要顾及着身体其他部位的反应，切不可盲目加大剂量，还要听从医生的建议进行药品的使用。
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