乐伐替尼与K药强强联手治理7大癌症

时间：2019-05-31 作者：海外新特药小编 浏览次数( )

乐伐替尼与K药强强联手，治疗7大癌症，疾病控制率高达81%

目前K药已经跻身多种癌症的一线治疗当中，在抗癌药物中可谓声名鹊起，无需多言；乐伐替尼作为多靶点药物在难治性甲状腺癌、晚期肾癌和晚期肝癌也有许多亮眼的表现。

两位抗癌强将联手会擦出怎样的火花呢？近期，各种会议上就报出了K药与乐伐替尼在各个癌种的给力数据。

早在2015年便开始了这项研究

乐伐替尼和K药的安全性和有效性基于一项多中心，开放标签，单臂1b / 2期试验Study 111/KEYNOTE-146 （NCT02501096），该试验纳入了329 名实体瘤患者（非小细胞肺癌，肾细胞癌，子宫内膜癌，尿路上皮癌，头颈部鳞状细胞癌或黑色素瘤）。入组研究的患者不基于PD-L1肿瘤表达状态预先选择。Ib期研究的主要终点是确定乐伐替尼与K药联合使用的最大耐受剂量。II期研究的主要终点是研究员基于免疫相关RECIST（irRECIST）评估的第24周的客观缓解率（ORR），次要终点包括ORR、无进展生存期（PFS）、病情完全缓解或部分缓解患者中的缓解持续时间（DOR）。具体情况如下：

Part.1

乐伐替尼联合K药治疗转移性非小细胞肺癌，控制率81%

先看两组关于非小细胞癌（NSCLC）的惊人数据：

• 全球NSCLC导致的死亡是肿瘤相关死亡的最大原因（2018年有170万人死于NSCLC））

• NSCLC占肺癌患者总数的85％

截至2018年3月1日的数据截止，21名转移性NSCLC患者，包括未经治疗（14%）或接受过一线（33%），2线（48%）或3线治疗（5%）的患者加入了该2期队列研究。

PD1表达未作选择：9例（43％）PD-L1（+），5例（24％）PD-L1（ - ）和7例（33％）未测试。

治疗方案为：口服乐伐替尼20mg/天+静脉给与K药200mg/3周。

研究结果：

主要终点：第24周客观缓解率（ORR）33.3%（完全缓解1例，部分缓解6例）。疾病控制率(DCR)81%（4.8%+28.6%+47.6%）。

其中10名患者（48％）发生3级治疗相关不良反应，1名患者（5％）发生4级不良反应（天冬氨酸氨基转移酶增加）。最常见的3级不良反应是高血压（24％），疲劳（14％），腹泻（14％），蛋白尿（10％）和关节痛（10％）有一个与治疗相关的死亡（出血）。用药安全性与单用乐伐替尼或K药相似，并无新报道。

其实验数据如下图所示：

无论先前是否使用Nivolumab，均观察到肿瘤缩小；

无论PD-L1表达如何，均可观察到肿瘤缩小。见下图：

如上图所示，K药单用：客观缓解率18.5%, 无进展生存期 4个月。完美诠释联合用药1+1>2的效应。

Part.2

乐伐替尼联合K药治疗肾细胞癌有效率70%，疾病控制率96.7%

30位肾细胞癌患者入组NCT02501096试验，irRECIST组有21位患者出现疾病缓解，客观缓解率为70%，29位患者的病情得到控制（注意：一共30位肾细胞癌患者）疾病控制率为96.7%

常见不良反应：腹泻，疲乏，甲减，口腔炎，恶心

而且，肿瘤缩小不受有无PD-L1表达影响，PD-L1阴性照样获益！

研究结果: 乐伐替尼联合K药治疗RCC明显提高有效率：乐伐替尼+K药: 乐伐替尼单用:K药单用=70% : 27%：38.2%。疾病控制率：乐伐替尼+K药:乐伐替尼单用:K药单用=96.7% ：73% ：59.1%。强势来袭，高疗效不可挡！

Part.3

乐伐替尼+K药治疗子宫内膜癌有效率是单用K药的3倍!

NCT02501096试验329位实体癌患者中，有53位为转移性子宫内膜癌患者，并且既往接受过治疗。有效率（客观缓解率ORR）39.6%, 是单用乐伐替尼有效率的1.8倍，单用K药的3倍。中位无进展生存期7.4个月，比单用乐伐替尼和K药显著延长PFS. 常见不良反应（任何级别）高血压, 疲乏，腹泻，甲减，食欲下降，恶心，口腔炎。3级不良反应发生率为59%，无4级不良反应。

重要的一点是有效性不受MSI和PDLI表达的影响。有3位(5.6%)患者完全缓解（CR）.

抗肿瘤活性见下图

研究结果：论MSI / PDL1状态如何，乐伐替尼联合K药在治疗晚期子宫内膜癌中表现出令人振奋的疗效，未发现新的安全信号。目前已经开始进行随机，国际，双臂，III期试验研究。

Part.4

乐伐替尼+K药治疗晚期肝细胞癌，显著延长PFS，疾病控制率100%

据2018年ASCO报道，截至2018年3月22日，30名患者被纳入开放标签的多中心研究。由第1部分中的6名和第2部分中的24名患者组成。第1部分患者不符合其他治疗条件，扩展队列中的24名患者没有接受过全身治疗。

根据mRECIST标准，符合条件的患者具有BCLC B期或C期疾病或Child-Pugh A级疾病，ECOG表现状态0至1，以及≥1个可测量的靶病变。<60 kg（26.7％）的患者每天一次口服乐伐替尼 8 mg，≥60kg（73.3％）的患者口服12 mg。所有患者每3周接受一次200mgK药。

目前没有患者出现疾病进展，中位无进展生存期（PFS）为9.69个月（95％CI，5.55-无法评估），显著优于单独用药。

常见不良反应（任何级别）：食欲下降，高血压，腹泻，疲劳

1名患者（3.8％）有完全反应，即所有病灶消失。

Part.5

乐伐替尼+K药治疗头颈癌，有效率为对照组2.7倍

头颈癌的研究数据也由2018年ASCO报出，此1b/2期试验纳入了22例晚期头颈鳞癌患者，其中86%患者既往接受过≥1线治疗，接受乐伐替尼20mg/天+Keytruda 200mg/3周治疗。

乐伐替尼+K药有效率（ORR）是40.9%，是单用K药的2.2-2.7倍无进展生存期(PFS)为8.2个月，为对照组的3.9-4.1倍！

常见不良反应（任何级别）：疲乏，高血压，腹泻，食欲减退，口咽疼痛，口腔炎

大部分患者的肿瘤缩小，其中有一位患者出现完全缓解（OR）。肿瘤缩小与HPV感染无关。

Part.6

乐伐替尼+K药治疗黑色素瘤，疾病控制率81%

2019年2月28日美国肿瘤学会（ASCO）报道截至2018年3月1日，21名患有转移性黑色素瘤的患者参加了该队列，这些患者包括既往没有接受过治疗，或者接受过一线或/和二线治疗。每个irRECIST的主要终点第24周ORR是47.6％（95％CI：25.7-70.2）。次要终点中位PFS为5.5个月（95％CI：2.6-15.8），12个月PFS率为34.7％（95％CI：14.5-56.0）。此外，中位数疾病缓解时间（DOR）为12.5个月（95％CI：2.7-不可估计）。

所有患者至少经历过一次不良反应。 14名患者（67％）发生3级或4级TRAE。最常见的TRAE（任何等级）≥30％是疲劳（52％），食欲下降（48％），腹泻（48％），高血压（48％），发音困难（43％），恶心（43％），关节痛（33％）和蛋白尿（33％）。没有与治疗相关的死亡。