普纳替尼（帕纳替尼,PONATINIB,Iclusig）等5款BCR-ABL新药，显著提高慢性粒细胞白血病患者生存期，研究人员正致力于研制出药物靶向BCR-ABL蛋白质，有效治疗白血病，目前人们已研发出数种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于靶向BCR-ABL，许多TKI已成为多数慢性粒细胞白血病患者的首选治疗药物。

        慢性粒细胞白血病（CML）是一种常见的白血病类型，约90%的慢性粒细胞白血病患者都有一种叫做“费城染色体”的基因异常，这种染色体产生一种叫做BCR-ABL的蛋白质，可以促进患者恶性白细胞的增殖。研究人员正致力于研制出药物靶向BCR-ABL蛋白质，有效治疗白血病，目前人们已研发出数种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于靶向BCR-ABL，许多TKI已成为多数慢性粒细胞白血病患者的首选治疗药物。

 

        Tasigna是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可用于慢性粒细胞白血病的治疗。作为第二代TKI，Tasigna与伊马替尼（Glivec）相比，具有更好的亲脂性和溶解性，对野生型BCR-ABL非活化构象的亲和性可提高30倍。

 

靶向BCR-ABL的白血病治疗药物

 

1    Glivec/Gleevec（伊马替尼）

 

       Glivec是一种含有活性物质伊马替尼 (Imatinib) 的药物，通过抑制癌症中的细胞异常增殖而起效，能够抑制BCR-ABL阳性细胞系及费城染色体阳性慢性粒细胞白血病的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。Glivec 用于治疗成人和儿童的慢性髓性白血病 (CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病。

 

 

 

        Glivec于2001年获美国FDA、欧盟CHMP批准用于治疗晚期费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)；2002年在中国上市；2003年3月，FDA批准Glivec用于CML的一线治疗；2003年5月，FDA批准Glivec治疗Ph染色体阳性的儿童CML患者。目前Glivec已成为慢性粒细胞白血病的一线治疗药物。

 

 

        临床数据显示，在患有慢性粒细胞白血病的患者中，服用Glivec五年后仅有16%的患者出现癌症恶化，与干扰素联合阿糖胞苷治疗的患者（28％的患者出现恶化）相比，癌症恶化率显著降低[1]；且研究数据证实服用Glivec的Ph+ ALL患儿，70%在四年内未出现复发或死亡（无事件生存率）[2]。

 

2   Sprycel（达沙替尼）

 

        Sprycel是一种针对费城染色体和SRC基因变异的酪氨酸激酶抑制剂，其主要用于伊马替尼（Imatinib）治疗后的慢性粒细胞性白血病（chronic myelogenous leukemia）以及费城染色体呈阳性的急性髓性白血病（Ph+ ALL）患者。

 

 

 

      Sprycel在2006年首次获得FDA批准，用于治疗用于对先前治疗药物（包括伊马替尼）具有耐药性或不耐受的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期（Ph+CML-CP）成人患者。截至目前，Sprycel已获全球60多个国家批准用于这2个适应症。此外，Sprycel也获FDA批准用于新诊Ph+CML-CP成人患者，目前已获全球50多个国家批准该适应症。在2017年11月和2018年7月，FDA和欧盟批准扩大Sprycel适应症，纳入Ph+CML-CP儿科患者。

 

        2018年，欧洲药品管理局批准Sprycel（dasatinib，达沙替尼）联合化疗，用于新确诊的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）儿科患者的治疗，此次批准使Sprycel成为唯一一种拥有剂型可用于儿科患者和不能吞咽片剂患者的酪氨酸激酶抑制剂。

 

 

         2017年，在美国芝加哥临床肿瘤学会年会公布的结果显示，在新诊断的CML儿科患者和以前未治疗的CML儿科患者中，超过90%的患者在48个月的治疗中具有无进展生存期[4]；同年在美国血液学会（ASH）年会上公布的结果显示，在新诊Ph+ALL儿科患者治疗3年期间，Sprycel与化疗联合治疗的无事件生存率（EFS）为65.5%（95%CI:57.7-73.7）、总生存率（OS）为91.5%（95%CI:84.2-95.5）[3]。

 

3  Tasigna（尼罗替尼）

 

       2017年，美国FDA批准用于治疗新确诊的Ph+ CML-CP成人患者的治疗；2018年被美国FDA批准用于新确诊的Ph + CML-CP的1岁或1岁以上的患者；Tasigna还可用于治疗1岁或1岁以上对酪氨酸激酶抑制剂(Tki)不耐药的Ph+ CML-CP儿童患者以及用于对伊马替尼治疗耐药或不耐受成人慢性期和加速期慢性粒细胞白血病患者的治疗。

 

 

 

       临床数据指出，新确诊的CML患者（年龄2-18岁）经过12轮的治疗达到了60%的主要分子应答率。在对先前疗法产生耐药的患者中，12轮治疗后的主要分子应答率为40.9％[5]。

 

4   Bosulif（博舒替尼）

        Bosulif是一种酪氨酸激酶BCR-ABL双重抑制剂，通过阻断促进产生异常粒细胞的酪氨酸激酶的信号传导发挥作用,它是继伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼之后第四个获批的TKI抑制剂。

 

 

         Bosulif分别于 2012 年 9 月和2013年3年获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟药品管理局的批准，用于治疗费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph +CML）的成人患者，这些患者具有耐药性或对先前治疗不耐受；2017年美国FDA批准了补充新药申请，将Bosulif（bosutinib，博舒替尼）的适应症扩大到用于新诊断的Ph + CML的成人患者。

 

 

 

       BFORE（波舒替尼一线治疗白血病髓系白血病的试验）研究显示，400 mg Bosulif（波舒替尼）治疗 12 个月时达到主要分子反应（MMR）的患者比例显著较高（47.2%），相比目前的护理标准 400 mg 伊马替尼治疗组为 36.9%。Bosulif 治疗组患者的 12 个月完全细胞反应率（CCyR）为 77.2%，伊马替尼治疗组为 66.4%，而用 Bosulif 治疗的患者 CCyR 时间缩短[6]。

 

5   Iclusig（普纳替尼）

 

        Iclusig是第 3 代 BCR-ABL 激酶抑制剂，是一种基于计算和结构的药物设计平台开发的靶向肿瘤学药物，专门用于抑制BCR-ABL1及其突变的活性。Iclusig可抑制天然BCR-ABL1以及所有BCR-ABL1治疗耐药突变，包括最具耐药性的T315I突变。

 

 

 

       Iclusig于2012年12月14日被美国食品药品管理局（FDA） 批准用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病（CML）及费城染色体阳性（Ph+）的急性淋巴细胞白血病（ALL）。

 

 

 

       2020年12月18日，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Iclusig（ponatinib，普纳替尼）的补充新药申请（sNDA），用于治疗对至少2种激酶抑制剂有耐药性或不耐受的慢性期（CP）慢性粒细胞白血病（CML）成人患者。此次批准证实，慢性期慢性粒细胞白血病（CP-CML）仍可在第三代TKI中获益，这对于慢性期慢性粒细胞白血病患者的后续治疗十分关键。

      普纳替尼（Ponatinib）是第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。2012年12月14日，普纳替尼被美国FDA 特许经过快速审批上市销售，用于ABL T315I突变的慢性粒细胞白血病（CML）或费城染色体阳性（Ph+）的急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗，也可用于对以往酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）耐药或不耐受的CML 或ALL的治疗。在第三代TKIs普纳替尼获批之前，市场上没有TKIs能克服这些BCR-ABL突变患者耐药、难治或不耐受的情况。因此，普纳替尼是一种强有效的口服TKIs，对于难治性的CML患者，尤其有T315I突变的患者来说，该药成为非常重要的临床选择。

 

      此次Iclusig的获批基于2期OPTIC试验（Iclusig治疗CML）的数据、以及2期PACE试验（Iclusig治疗Ph+ALL和CML）的5年数据，OPTIC试验数据显示，在治疗第12个月时，采用新批准的基于缓解的优化给药方案（45mg降低至15mg）的88例患者中，有42%的患者达到≤1%的BCR-ABL1IS，在中位随访28.5个月期间，73%的患者维持缓解。PACE试验数据显示，治疗12个月，有55%的患者实现了主要细胞遗传学缓解（MCyR）[7]。

       随着慢性粒细胞白血病发病率逐年增长，BCR-ABL 抑制剂的需求将会越来越大，从第 1 个慢性粒细胞白血病的靶向药物Glivec（伊马替尼）上市以来，白血病的药物治疗迎来了靶向治疗的新时代。目前，研究人员开发的以普纳替尼（帕纳替尼,PONATINIB,Iclusig）为代表的第 3 代 BCR-ABL 激酶抑制剂已获批上市，可用于更多的BCR-ABL突变类型。相信未来将出现越来越多的BCR-ABL 激酶抑制剂，让白血病患者拥有更好的预后效果。