慢性髓性白血病（CML，常称为慢性粒细胞性白血病）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤。根据中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2016年版）和成人慢性粒细胞白血病诊疗规范（2018年版），慢性髓性白血病（CML）占成人白血病的15%，全球年发病率为1.6~2/10万。患者的发病机制为费城染色体（Ph）基因变异产生BCR-ABL融合基因，从而编码产生BCR-ABL融合蛋白。BCR-ABL融合蛋白异常的高酪氨酸激酶活性导致自身酪氨酸残基及许多底物蛋白磷酸化，激活多条信号通路，导致细胞白血病化。Bcr-Abl融合基因存在于95%的慢性髓细胞白血病（CML），20%-30%的成人急性淋巴细胞白血病（ALL）和2%-5%的儿童ALL患者中。
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         酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可以与Bcr-Abl融合基因的ATP位点结合，让慢性粒细胞白血病转变成为慢性可控疾病。目前，酪氨酸激酶抑制剂也是慢粒白血病治疗的主要用药，以伊马替尼等为代表的TKI也已被认定为慢粒白血病治疗的一线用药。但近年来的研究证实，慢粒白血病患者基因可发生ATP位点突变，从而造成对TKI耐药，这是TKI类慢性粒细胞白血病药物目前所面临的最大挑战。下面笔者带大家具体来看看。
 

      目前，获批及在研的用于慢性粒细胞白血病的TKI主要有以下几种，包括：伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼、氟马替尼、耐克替尼以及Asciminib。其中，伊马替尼被用于慢粒白血病的一线治疗，尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼三种药物主要用于二线治疗（尽管二代TKI早期治疗反应显著优于伊马替尼，但目前研究并未显示二代TKI一线治疗的长期生存获益。二代TKI的主要优势在于降低高危患者的疾病进展。因此，对于高危患者可选择二代TKI 作为初始治疗选择）。虽然一代、二代 BCR-ABL TKI 的疗效显著，但是部分患者经过治疗后出现耐药性（约20%）或者不耐受（约20%）情况。为进一步解决耐药/不耐受或发生T315I突变型的CML患者临床治疗需求，相关企业研发了ATP结合位点的第三代BCR-ABL TKI，其中普纳替尼（Ponatinib）已经上市。
 

      值得一提的是，氟马替尼和耐克替尼分别为我国豪森药业和亚盛药业研发的具有自主知识产权的二代和三代TKI，目前均已处于III期临床研究，上市指日可待。
 

        与一代、二代、三代药物的ATP结合位点不同，四代药物Asciminib作为一种别构抑制剂，采用肉豆蔻结合位点，可选择性与BCR-ABL1的肉豆蔻酸口袋结合以模拟豆蔻酰化的ABL1中N-末端的作用，从而恢复BCR-ABL1激酶活性的负向调节功能，从而可能达到对多数突变型 CML 的治疗目的，目前该产品处于 III 期临床研究阶段。
 

         由于其独特的作用机理，与传统疗法相比对T315I突变的肿瘤具有更显著的活性。早期临床研究结果表明，对其他激酶抑制剂有耐药性或者不耐受的患者在给予Asciminib后，肿瘤得到了可靠的抑制。
 

         去年美国血液学年会会议显示ABL001单用疗效跟竞争性激酶抑制剂类似，它的耐药性产生的也比较快，但是，ABL001联用ATP竞争抑制剂的临床前数据非常令人振奋，表现出非常强大的治愈潜力。为此，诺华开了多个与ATP竞争性ABL激酶抑制剂联用的临床治疗方案，包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼。

       普纳替尼（Ponatinib）是第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。对于难治性的CML患者，尤其有T315I突变的患者来说，该药成为非常重要的临床选择。目前在国内未上市。

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